Akademik Veri Yönetim Sistemi
Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research, Prof.Dr. Ali BİLGİLİ, Editör, Duvar Yayınları , İzmir, ss.255-267, 2022
1. Bifosfanatların Tarihçesi
Bifosfonatlar, 19. yüzyılda Alman bilim adamlarının çalışmaları
sayesinde sentezlenmesiyle, önceleri çeşitli sanayii türlerinde kullanılmıştır.
Günümüzde fotoğraf teknolojisi ve bazı sanayii alanlarında halen
kullanılmaya devam etmektedir. 1960’lı yıllarda bifosfanatların,
hidroksiapatit kristallerinin çözünmesini engelleyip bu sayede kemik
rezorpsiyonunun önüne geçtiğinin görülmesinden sonra tıp alanında
kullanılmaya başlanmıştır. İlk olarak anti-tartar ajanı olarak diş macunlarının
içinde ve tanısal radyolojide radyoaktif maddelerin kemiğe taşınması
amacıyla kullanıldı(1). Ancak günümüzdeki asıl kullanım amacına
başlanması, 1990’lı yılların başında en yaygın kullanıma sahip nitrojen
içerikli bifosfonatlardan pamidronatın piyasaya sürülmesiyle malign
hiperkalseminin tedavisinde intravenöz (IV) yolla kullanılmaya başlandı.
Ardından Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) onayı alan alendronat
(Fosamax) oral yolla farmasötik olarak tablet şeklinde kullanımı ile
osteoporozun güncel tedavisinde kullanılmaya başlandı(2). 2001 yılında FDA
onayı alan zoledronik asitin IV uygulamalarının başlamasıyla artık metastatik
kemik tümörlerini ve multiple myeloma tedavisinde en çok kullanılan
ajanlardan biri haline geldi(3). Zoledronik asit; tümörleri önlemek, hastaların
ağrı semptomlarını azaltmak ve yaşam kalitesini yükseltmek amacı ile
sıklıkla kullanılan ilaçlardır.
2. Bifosfanatların Kimyasal Yapısı
Tüm bifosfonat grubu ilaçlar, kemik mineralizasyonunu endojen
düzenleyen inorganik pirofosfonatlara benzer kimyasal yapıdadır.
Aralarındaki kimyasal farklılık sonucunda bifosfonatlar; asidik ortamda
hidrolize olmaz ve bu sayede dokularda daha uzun sağkalım süresine
sahiptir(4). Pirofosfat molekülü ortada bir oksijen atomunun iki fosfat
grubuna (P-O-P) fosfoanhidrid bağları ile bağlanması sonucu meydana
gelirler (Şekil 1). Bifosfonatlar ortada bir karbon atomunun iki fosfat
grubuna (P-C-P), fosfoeter bağları ile bağlanması sonucu meydana gelir
INSAC Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research Chapter 17
258
(Şekil 1). Her bifosfonat, merkezi karbon atomuna bağlı farklı bir R1 veya
R2 yan zincirine sahiptir (Şekil 1). Bu zincirler; R1 kemikteki hidroksiapatite
bağlanarak kemiğe olan ilgiden, R2 farklı kimyasal gruplar
bağlanabilmesinden dolayı antirezorptif mekanizmadan sorumludur ve
antirezorptif etkinin potensini belirler.
Genel olarak, bir nitrojen atomu barındıran yan zincirler, nitrojen
olmayan bifosfonatlardan daha güçlüdür. R2 zincirlerinde nitrojen içermeyen
bifosfonat grubunda ilk sentezlenen bifosfonat bileşikleri yer almaktadır. Bu
grup ayrıca 1. jenerasyon grubu olarak da adlandırılır. Etidronat, tiludronat ve
klondronat, nitrojen içermeyen eski nesil bifosfonatlardır.
Nitrojen içeren bifosfonatlar ‘Aminobifosfonatlar’ olarak da
adlandırılırlar. R2 zincirinde bulunan halkaya nitrojen grubunun
eklenmesiyle 2. jenerasyon bifosfonatlar olan alendronat ve pamidronat elde
edilmiştir. Daha sonra, 3. jenerasyon olarak bilinen heterosiklik halka
yapısında nitrojen içeren daha kompleks bifosfonatlar (ibandronat, risedronat
ve zoledronik asit) geliştirilmiş olup, potens etkileri arttırılmıştır(5).
Bifosfanat Pirifosfat
Şekil 1: Temel pirifosfat ve bifosfonat molekülünün kimyasal yapısı
Nükleer faktör kappa-B ligand (RANKL) kemik rezorpsiyonunun
düzenlenmesinde önemli bir görevi vardır. Güncel bir ilaç olup FDA onaylı
Denosumab inhibitör RANKL’nın aktivatör reseptörüdür. Denosumab kemik
metastazı yapan tümörlerin tedavisinde kullanılmaktadır. Denosumab da
kemik dokusunda bifosfonatlara benzer etki gösterir ama etki mekanizmaları
farklılık gösterir. Bifosfonatlar kemikteki hidroksiapatit kristallerine
bağlanarak etki gösterirken denosumab kemiğe bağlanmaz RANKL’dı inhibe
edip osteoklastların gelişmesini ve aktivasyonunu engelleyerek kemiğin
remodellingine negatif yönde etki gösterir(6). Bunun haricinde,
denosumabın metastatik kemik tömür ve osteoporoz tedavisinde
bifosfonatlardan daha başarılı olduğu ve doz uygulama süresinin daha kolay
sağlandığı da görülmüştür(7). Denosumab, bifosfonatlardan farklı olarak,
25-30 günlük bir yarılanma ömrüne sahiptir ve kemiğe bağlanmamasından
dolayı tedavi kesildikten sonraki 6 ay içinde eliminasyon beklenir ve
osteonekroz riski azalmaktadır(8)(9).
INSAC Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research Chapter 17
259
Anjiojenik inhibitörler, çeşitli sinyal moleküllerine bağlanıp yeni kan
damarlarının oluşmasını engeller(3). Bu ajanlardan Çenelerin İlaçla İlgili
Osteonekrozuna (MRONJ) sebep olabilecek 2 ilacın olduğu ve bunların
sunitinib ve bevacizumab’ın olduğu bildirilmiştir(10)(11). Denosumab,
sunitinib ve bevacizumab gibi bifosfanat dışında ilaç kullananlarda da çene
kemiğinde osteonekroz gelişimi izlendiğinden dolayı Amerikan Oral ve
Maksillofasiyal Cerrahlar Birliği'nin (AAOMS) 2014’te yayımladığı
bildiride, MRONJ adlandırılması, en son isimlendirme değişikliğidir(12).
3. Bifosfanatların Etkileri
Oral yolla kullanılan 1. jenerasyonlardan olan klondronat veya etidronat
gibi bifosfonatlar, osteoklast apoptozunu indükleyerek etki gösterirler(13). 2.
jenerasyon grubundaki alendronat, risedronat, pamidronat, zoledronat gibi
bifosfonatlar mevalonat yolu enzimlerinden farnesil pirofosfat sentaz’ı inhibe
ederek osteoklastların aktiviteleri için gerekli olan proteinlerin üretilmesini
engelleyerek etki gösterir(14). Bifosfonatlar osteoklastlara, hidroksiapatitlere
ve kemik yapımını indükleyen yerlere bağlanarak etki gösterir(15).
Bifosfonat grubundan olmayan ama MRONJ yapabilen denosumab
yüksek ilgi ile RANKL’a bağlanarak etki gösterir. RANK reseptörlerine
bağlantıyı engellemiş olup RANKL’dını inhibe eder. Bunun neticesinde
osteoklastların gelişimesini, aktive olmasını engelleyerek antirezorptif etki
gösterir(15).
Denosumab ve bifosfonat türevi ilaçların kemik dokusu üzerindeki
etkileri benzer olmalarına rağmen etki mekanizmaları birbirinden farklılık
gösterir. Bifosfonatların osteoklastlar üzerindeki etkisi, kemik mineral
yapısına bağlanmaları ve sonrasında kemik rezorpsiyonu sırasında açığa
çıkmaları sonucunda olgun osteoklastlar tarafından ortamdan alınmaları ile
gerçekleşir. Bunun sonucunda osteoklastların etkileri inhibe olmuş olur; fakat
ortamda yapısal olarak normal olmayan osteoklastlar olabilir(16).
Denosumabın etki mekanizması osteoklastların gelişmesi ve aktive olmasının
engellenip ortamda osteoklastların bulunmaması şeklindedir. Ayrıca
denosumab kemikte birikme eğilimi göstermez. Yarı ömrü yaklaşık 25-30
gündür ve ilaç bırakıldıktan sonra 6 ay içerisinde etkisinin eliminasyonu
beklenir(15).
Anti anjiojenik ilaçlar ile antirezorptif ilaçlar kombine kullanıldığında
MRONJ riskinin yükseldiği görülmüştür(17). Ancak yalnızca antianjiojenik
ilaç (bevacizumab, sunitinid) kullanan hastalarda da MRONJ vakaları da
bidirilmektedir. Tek başına anti anjiojenik ilaç kullanımına bağlı oluşan
kemik osteonekrozu nadir görülmekte ve tam olarak insidansı
bilinmemektedir(18).
INSAC Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research Chapter 17
260
4. MRONJ Olgularının Tanısı
Çene osteonekrozları klinik olarak birçok hastalıkta görülebilir. İlaçlara
bağlı gelişen çene osteonekrozları; osteitis deformans, metastatik kemik
tümörler, osteoradyonekroz ve multiple myeloma gibi hastalıklar klinik yada
radyolojik olarak benzer olabilir, bunların ayırıcı tanısı yapılması
gerekmektedir(19)(20). Bu doğrultuda Oral ve Maksillofasiyal Cerrahlar
Birliği (AAOMS) MRONJ tanısı için 3 kriter tanımlamıştır:
(1) Medikal hikayesinde antirezorptif veya antianjiyojenik ilaç tedavisi
görmüş olmalı,
(2) Maksillofasiyal bölgede 8 hafta yada daha uzun süreyle nekrotik ve
ekspoze kemiğin bulunması,
(3) Baş-boyun bölgesine radyoterapi görmemiş ve metastatik kemik
tümörü olmayan hastalar.
4.1. MRONJ’un Klinik Bulguları
Klinik olarak belirginleşmeden önce dental bir sebeple açıklanamayan diş
ve çene ağrıları, maksiller sinüs ağrısı, oral ülserasyonlar, dişlerde patalojik
mobilite varlığı gibi belirtiler(21); İlerledikçe ekspoze kemik yüzeyi(Resim
1) ve fistülizasyon varlığı, abse, selülit, alt dudakta parestezi ya da anestezi
gibi semptomlar görülebilir(22).
Resim 1: IV bifosfonat kullanımına bağlı maksillada gelişen MRONJ’un
klinik görüntüsü
(Resim yazara aittir.)
4.2. MRONJ’un Radyografik Bulguları
MRONJ vakalarındaki radyografi bulguları Amerikan Oral ve
Maksillofasiyal Cerrahi Derneği tarafından rapor edilmiştir:
Lamina duranın osteosklerozisi, kortikal kemiğin erozyonu,
Periosteal reaksiyon, yeni kemik oluşumu ve sekestr oluşumu,
INSAC Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research Chapter 17
261
Trabeküler kemiğin bozulması, çekim soketinde gecikmiş remodeling,
İlerledikçe radyolusent alanlar daha çok görülür ve nadiren çene kemiği
fraktürleri görülebilir.
MRONJ’un tanısı için bir çok radyolojik görüntüleme yöntemi kullanılır.
Panoramik radyografiler (Resim 2), konik ışınlı bilgisayarlı tomografi
(KIBT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MRI) en çok kullanılan
yöntemlerdendir(23). Panoramik radyografiler erken dönemde bulgu
vermezken KIBT’ler osteolitik lezyonları, çenedeki periosteal
reaksiyonlardan gelişen sklerotik bölgeleri tespit etmede üç boyutlu
görüntüleme ile yardımcı olur. MRG ise yumuşak doku tutulumunda tercih
edilir(24). Ayrıca yeni gelişmekte olan Radyonükleotid görüntüleme
(sintigrafi) kemikteki vaskülarizasyon değişikliklerini görüntülemede başarılı
yöntem olup, erken tanı koyulmasında iyi bir alternatif olarak
değelendirilebilir.
Resim 2: IV bifosfonat kullanımına bağlı mandibula çene kemiğinde gelişen
MRONJ’un panoramik radyografi görüntüsü
(Resim yazara aittir.)
4.3. MRONJ’un Histolojik Bulguları
MRONJ lezyonlarının histopatolojik incelemeleri sonucunda;
Devital osteositlerin bulunabildiği nekrotik kemik(25), fekrotik kemik
yüzeyinde eroziv alanlar(26), fibrozisle birlikte akut-kronik inflamatuar
hücreler(27), mikrobiyolojik incelemede özellikle aktinomiçes
bakterileri(27).
INSAC Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research Chapter 17
262
5. MRONJ İçin Risk Faktörleri
AAOMS; MRONJ gelişmesinde rol oynayan risk faktörlerini 3 grupta
inceler. Bunlar;
1) İlaçla ilgili faktörler,
2) Lokal faktörler,
3) Sistemik ve demografik faktörler olmak üzere 3 grupta incelenir.
1) İlaçla İlgili Faktörler
a) Kullanılan ilacın nitrojen içerip içermemesi,
b) İlacın intravenöz yada oral olarak uygulanma şekli,
c) İlacın kullanılma süresi şeklinde.
2) Lokal Faktörler
a) Diş çekimi, periodontal cerrahi, dental implant uygulamaları gibi
kemiği içeren cerrahi uygulamalar.
b) Kötü oral hijyeni, diş çürüğü, periodontal hastalık, protez kullanımı.
3) Sistemik Ve Demografik Faktörler
a) İleri yaş, cinsiyet, kemoterapi ya da radyoterapi görmek, tütün
kullanımı, diyabet, otoimmün hastalıklar, steroid tedavisi, romatoid artrit.
6. MRONJ’un Evrelendirilmesi ve Tedavisi
Öncelikle bifosfonat tedavisine başlamadan önce hastanın tüm dental
tedavileri bitmiş olmalıdır.
MRONJ tedavisinde amaç ağrı kontrolü, enfeksiyonu kontrol altına
almak, kemik osteonekrozunu önleme, gelişmiş ise kemiğin çıkarılması veya
ilerleyişini durdurmaktır.
MRONJ’un belirtileri klinik olarak 4 evrede görülmektedir(28).
Evre 0: Ekspoze kemiğin olmadığı ama nonspesifik semptomlar
bulunduğu durum.
Evre 1: Enfeksiyon bulgusu yok ancak klinik olarak nekrotik ve ekspoze
kemiğin olduğu durum.
Evre 2: Ağrı ve pürülan drenajda olabilen enfeksiyon belirtileri ile
birlikte klinik olarak nekrotik, ekspoze kemiğin olduğu durum.
Evre 3: Evre 2’ye ek olarak alveol proçesin ilerisine uzanan nekrotik
kemik varlığı, ekstraoral pürülan akışı, veya patolojik fraktürü gibi bulguların
bir veya daha fazlasının olduğu durum.
INSAC Contemporary Trends in Human and Health Sciences Research Chapter 17
263
Evrelere göre tedavi protokolü:
Evre 0: Semptomatik tedavi, oral hijyen için hasta eğitimi. Enfeksiyon
belirtileri varsa antibiyotik tedavisi.
Evre 1: Oral hijyen için antibakteriyel ağız gargarası, takip edilmeli (3
ayda bir).
Evre 2: Antibakteriyel ağız gargarasına ek olarak antibiyotik tedavi,
cerrahi debridman (enfeksiyonun kontrol altına alınması amacıyla).
Evre 3: Evre 2 tedavisine ek olarak uzun dönem ağrı ve enfeksiyon
varlığında rezeksiyon.
Çene osteonekrozuna neden olacak ajanları kullanan bireylerin tedavisine
yaklaşım multidisipliner olmalıdır. Bifosfanatların kemiğe bağlanmaları
gerçekleştikten sonra yarılanma ömürleri yaklaşık 12 sene olduğundan,
kemikte bozulmaksızın kaldığından ve hastalığın patofizyolojisi hala tam
olarak belirlenmediğinden tedavisi tartışmalıdır(29). Genel olarak tedavi
prensipleri koruyucu tedavi olarak mümkün olduğunca konservatif düşünme,
MRONJ oluşumunun önlenmesi ya da oluşmuşsa semptomlara yönelik
nekrotik ve ekspoze kemiğin alınması gibi yaklaşımlar olmuştur.
Uluslararası Myeloma Kuruluşuna (International Myeloma Foundation)
göre bifosfonat kullanan ve cerrahi tedavi görmesi gereken hastaların 2-4 ay
ilacı bırakmasıyla osteonekroz gelişme ihtimalinin önemli ölçüde azaldığını
bildirmiştir. Yapılan bazı çalışmalar paratroid hormon kullanımı ile
kemikteki rejenerasyonun arttığından dolayı MRONJ gelişen hastaların
kullanmasını tavsiye etmektedir. Bifosfonat ajanlara ara verip, 6 ay boyunca
paratroid hormon kullanılması, kemiğin rejenerasyon oranını gösteren
osteokalsin miktarının %74’e yükselmesini sağlar(4).
7. Alternatif Tedavi Yaklaşımları
MRONJ’un tedavisi için alternatif tedavi protokolleri üzerinde
araştırmalar devam etmektedir. MRONJ tedavisine alternatif olarak ozon gazı
(O3) tedavisi(30), hiperbarik oksijen uygulanması(31), fotodinamik
tedavi(32), düşük doz lazer uygulamaları(33), cerrahi debridman ya da
rezeksiyon uygulamalarının ardından trombositten zengin plazma/fibrin
uygulamalarının (34)(35) başarılı olduğu görülmüştür ve çalışmalar devam
etmektedir.