Alzheimer Hastalığı İçin Çoklu Hedefe Yönelik Benzimidazol-2- Selenon Türevlerinin Tasarımı, Enzimatik Ve Hücresel Düzeyde Biyolojik Değerlendirilmesi

Demirci H., Taslimi P.(Yürütücü), Şentürk H., Sadeghian N., Aktaş A., Özbek F. E.

TÜBİTAK Projesi, 1002 - Hızlı Destek Programı, 2026 - 2027

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Destek Programı: 1002 - Hızlı Destek Programı
Başlama Tarihi: Eylül 2026
Bitiş Tarihi: Eylül 2027

Proje Özeti

Bu projenin temel amacı; nitrobenzil-sübstitüentli benzimidazol-2-selenon yapısına sahip toplam 10 özgün türevin rasyonel ilaç tasarım prensipleri doğrultusunda sentezlenmesi, ayrıntılı yapısal karakterizasyonlarının yapılması ve Alzheimer hastalığının patogenezinde kritik rol oynayan AChE, BChE, MAO-A, MAO-B ve BACE-1 enzimleri üzerindeki inhibitör potansiyellerinin sistematik olarak ortaya konulmasıdır. Seçilen benzimidazol çekirdeği, heterosiklik aromatik yapısı sayesinde hem katalitik aktif bölgeye hem de periferik anyonik bölgeye bağlanabilme kapasitesi gösteren, literatürde çoklu biyolojik hedeflerle etkileşime girdiği kanıtlanmış ayrıcalıklı (privileged) bir farmakofordur. Nitrobenzil grubunun moleküle kazandırdığı elektronik çekicilik ve lipofilik karakter, enzim aktif bölgelerinde π–π ve hidrofobik etkileşimleri güçlendirme potansiyeli taşırken, selenon fonksiyonel grubunun redoks-aktif yapısı oksidatif stresin baskılanmasına katkı sağlayabilecek nöroprotektif bir avantaj sunmaktadır. Böylece seçilen yapı iskeleti, yalnızca enzim inhibisyonuna değil aynı zamanda Alzheimer patogenezinin önemli bileşenlerinden biri olan oksidatif stres modülasyonuna da katkı sağlayabilecek şekilde tasarlanmıştır.

Proje, Alzheimer hastalığının tek bir biyolojik hedef üzerinden kontrol edilemeyen çok faktörlü doğasını dikkate alan çoklu hedefe yönelik ilaç tasarımı (multi-target-directed ligand, MTDL) yaklaşımını benimsemektedir. Bu bağlamda kolinerjik sistem bozukluğunu (AChE, BChE), monoaminerjik nörotransmitter metabolizmasını (MAO-A, MAO-B) ve amiloid-β oluşumunu (BACE-1) eş zamanlı olarak modüle edebilecek moleküllerin geliştirilmesi hedeflenmektedir. Sentezlenecek 10 türevin yapıları ¹H-NMR, ¹³C-NMR, HRMS ve IR analizleri ile doğrulanacak; ardından söz konusu beş enzime karşı inhibitör aktiviteleri in vitro olarak belirlenerek IC₅₀ değerleri hesaplanacaktır. IC₅₀ ≤ 10 µM aktivite gösteren adaylar için ayrıntılı enzim kinetiği çalışmaları gerçekleştirilerek Ki değerleri ve inhibisyon mekanizmaları (kompetitif, nonkompetitif veya miks tip) ortaya konulacaktır. En az üç hedef enzim üzerinde anlamlı inhibisyon sergileyen ve düşük Ki değerlerine sahip en güçlü üç aday molekül, SH-SY5Y nöronal hücre hattında sitotoksisite ve oksidatif stres parametreleri açısından değerlendirilecek; hücresel güvenliliği doğrulanan en güçlü aday ise ICV-STZ ile oluşturulmuş deneysel Alzheimer modelinde in vivo olarak test edilecektir. Beyin dokusunda AChE, BChE, MAO-A, MAO-B ve BACE-1 enzim aktiviteleri ölçülecek; MDA ve GSH düzeyleri ile nöroenflamatuvar parametreler analiz edilecek ve Morris su labirenti testi ile bilişsel performans değerlendirilecektir. Elde edilen biyokimyasal ve davranışsal veriler arasındaki korelasyon analiz edilerek çoklu enzim inhibisyonunun fonksiyonel sonuçlara yansıması ortaya konacaktır. Deneysel olarak umut verici bulunan adaylar için moleküler docking çalışmaları ile bağlanma enerjileri ve aktif bölge etkileşimleri incelenecek; sonuçlar deneysel IC₅₀ ve Ki değerleri ile ilişkilendirilerek yapı-aktivite ilişkisi açıklanacaktır. Ayrıca DFT hesaplamaları ile elektronik parametreler belirlenerek inhibitör güç ile bağlantıları analiz edilecek ve in silico ADMET değerlendirmeleri ile kan-beyin bariyeri geçiş potansiyeli ve ilaç benzerliği özellikleri öngörülecektir.